上海科技大学PNAS发现一种毒副作用较低、癌细胞清除彻底的新方法
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    上海科技大学PNAS发现一种毒副作用较低、癌细胞清除彻底的新方法

    更新时间:2019-06-11 08:58:50

    深圳子科生物报道:白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”。在这种疾病中,某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织出现了肿瘤性增生,可浸润机体内的不同器官和组织,使各个脏器的功能受损,产生相应的症状和体征。

    上海科技大学免疫化学研究所(SIAIS)特聘教授Richard Lerner课题组发现了一种罕见的人类抗体,可以将白血病细胞转变为抗白血病的免疫细胞。这项研究发表在PNAS杂志上,为人们开辟了一条治疗白血病的全新途径,甚至可以用来对抗其它癌症。

    意外的收获

    Lerner实验室致力于生成和筛选大型抗体文库,并在此基础上寻找能够结合特定靶标或激活特定受体的治疗性抗体。他们尝试用抗体激活未成熟骨髓细胞上的生长因子受体,诱导这些骨髓细胞成熟为特定类型的血细胞。近几年,Lerner等人已经成功鉴定了不少这样的抗体。

    研究人员在这一过程中发现,一些抗体对骨髓细胞有着出人意料的影响,能使其成熟为完全无关的细胞,比如神经细胞。那么,是否可以通过这种方法将癌变的骨髓细胞(白血病细胞)转变为非癌变细胞呢?

    为此,研究人员用急性髓系白血病(AML)细胞对20个最近发现的受体激活性抗体进行了测试。AML是一种累及血液和骨髓的毁灭性疾病。过度生成不成熟白细胞——原粒细胞(myeloblast)是AML的主要特征。这些细胞挤在骨髓中,阻止了正常血细胞的生成,它们还会进入到血液中循环全身。由于不成熟,原粒细胞无法正常发挥功能来对抗感染。现有AML治疗药物在临床上的效果并不理想。据统计,65岁以上的老年患者有90%会在五年内因此而死亡。

    急性髓系白血病细胞大多表达血小板生成素(TPO)受体。研究显示,有一种抗体能够高效而且特异性的激活骨髓细胞上的TPO受体。用这种抗体处理健康的未成熟骨髓细胞,会使它们发展成为巨核细胞。用这种抗体处理急性髓系白血病细胞,会使其成熟为树突状细胞,而树突状细胞是免疫系统的关键支持细胞。

    这些发现具有重要的临床意义,但研究人员并未就此罢手。他们发现,更长时间的抗体处理和特定的培养条件,能使诱导的树突状细胞进一步发展,成为与自然杀伤(NK)细胞非常相似的细胞。

    同室操戈

    人体免疫系统主要由先天免疫和适应性免疫两部分组成。先天免疫是机体对抗疾病的一线防御,该系统能够识别造成感染的病毒和细菌,对入侵者发起攻击并触发炎症应答。如果病原体成功逃脱,先天免疫系统就会激活适应性免疫应答,对入侵者发起更为猛烈的攻击。

    自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的重要成员,能够识别和消灭肿瘤细胞或被病毒感染的细胞,代表着免疫系统的快速反应力量。“我们非常幸运找到了可以将白血病细胞转变为NK细胞的抗体,”Lerner说。

    Lerner教授先前发现了一种被称为“受体多效性(receptor pleiotropism)”的现象:针对某受体的激动抗体(agonist antibody)和天然激动剂(natural agonist)在诱导细胞命运方面的表现截然不同。人们已经知道,TPOR在相当一部分AML细胞上高表达。本研究发现,一个针对TPOR的激动抗体一方面能够像天然血小板生成素(thrombopoietin,TPO)一样促进正常的骨髓造血干细胞分化成巨核细胞,从而生成血小板;另一方面能高效、特异地诱导AML细胞分化成NK细胞。与此形成鲜明对比的是,天然TPO无法诱导AML细胞的分化。

    研究人员对这些诱导的NK细胞进行了电镜观察。他们发现,这些细胞具有长长的卷须,这些卷须插入了附近白血病细胞的外膜。在体外实验中,少量这样的NK细胞在24小时内就消灭了周围15%的急性髓系白血病细胞。值得注意的是,这些NK细胞的抗癌作用完全是自相残杀式的,不能有效杀死与之无关的乳腺癌细胞。

    AML细胞在TPOR激动抗体的诱导下,长出线状伪足,表达大量树突状细胞标志分子,以及诸如穿孔蛋白(perforin)、颗粒酶B(granzyme B)、干扰素-γ(IFN-γ)等NK细胞标志分子。扫描电子显微镜研究发现,分化后的NK细胞正是通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象。深度RNA测序结果进一步证明,与天然TPO相比,该TPOR激动抗体能够显著上调诸如CD80/83/86/123和CCR7等树突状细胞标志分子以及与死亡受体信号通路相关的NK细胞标志分子。

    令人惊奇的是,被激活分化的AML细胞只对未分化的AML细胞具有杀伤效应,而对乳腺癌细胞则没有任何杀伤效应。与传统的癌症治疗手段相比,这种“同族相杀”的治疗策略具有毒副作用较低、癌细胞清除彻底等优点。

    目前,研究人员还不清楚为何诱导的NK细胞只能与自己的“兄弟”同室操戈。不过理论上人们应该还能发现更多这样的抗体和小分子,通过受体激活使其它类型的癌细胞转变为NK细胞。

    这种让癌细胞自相残杀的治疗方法显然具有不少优势。首先,自相残杀式抗体基本不需要进一步改良就可以用于临床。第二,这种疗法的特异性很高,诱导的NK细胞只能攻击与之相关的癌细胞。与传统的化疗药物相比,无疑可以大大降低治疗产生的副作用。第三,这种疗法有望使每一个癌细胞转变为抗癌的NK细胞,不仅能够大大减少患者体内的癌细胞,甚至还能将癌细胞彻底消灭。

    原文标题:

    Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another

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