在肿瘤治疗的漫长征途上，我们一直在寻找能够打破僵局的“增效剂”。
对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者而言，内分泌疗法（Endocrine Therapy）虽是基石，但耐药性的阴云始终笼罩。近年来，关于“禁食”（Fasting）或“模拟禁食饮食”（Fasting-Mimicking Diets, FMDs）能增强化疗和内分泌疗法疗效的研究层出不穷。这种通过代谢干预来饿死肿瘤、保护正常细胞的策略，听起来既古老又充满魅力。
然而，生物学的真相往往隐藏在直觉的背面。禁食究竟是如何触动了癌细胞的“自毁按钮”？仅仅是因为缺乏葡萄糖或胰岛素的降低吗？
12月10日，《Nature》的研究报道Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation，不仅揭示了禁食增强乳腺癌治疗效果的表观遗传学机制，更抛出了一个颠覆性的发现：禁食之所以有效，是因为它在体内制造了一种特殊的“压力”环境，激活了糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR），从而重塑了癌细胞的命运。
更令人振奋的是，这一发现暗示我们或许不需要让患者忍受饥饿的煎熬，一种临床上使用了几十年的老药，可能就是完美的“禁食替身”。
当饥饿遇上他莫昔芬：一场微观层面的“围剿”
故事的起点始于一个临床痛点：约75%的乳腺癌被诊断为激素受体阳性（HR+），他莫昔芬（Tamoxifen, TMX）等药物通过阻断雌激素受体-α（ERα）来抑制肿瘤生长。但耐药性就像一个无法摆脱的幽灵，肿瘤往往在数年的压制后卷土重来。
研究人员首先在移植了人类MCF7乳腺癌细胞的小鼠模型中复现了这一现象。他们设计了一组精密的对照实验：小鼠被分为随意进食组（Control）、单纯禁食组（每周48小时只喝水）、单纯他莫昔芬治疗组（TMX）以及联合治疗组（TMX + Fasting）。
数据显示出一种令人惊叹的协同效应。在单纯使用他莫昔芬组，虽然肿瘤生长受到了一定抑制，但效果有限；而当他莫昔芬与每周48小时的周期性禁食相结合时，肿瘤的体积发生了戏剧性的逆转。这种联合疗法不仅阻止了肿瘤生长，甚至促使肿瘤显著消退。从统计学上看，联合治疗组与对照组相比，肿瘤体积差异的P值达到了惊人的 1.38 × 10⁻¹³，这是一个在生物学实验中极具说服力的数字，意味着这种差异绝非偶然。
但作为严谨的科学探索，研究人员并未止步于表型的观察。他们提出了一个核心问题：在禁食的那48小时里，癌细胞的细胞核内究竟发生了什么？
为了解答这个问题，研究团队运用了包括转录组学（Transcriptomics）、蛋白质组学（Proteomics）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）在内的多组学技术，对肿瘤组织进行了“地毯式”的扫描。
染色质上的“权力更迭”：谁被静默，谁被唤醒？
细胞的命运由基因表达决定，而基因表达受控于染色质的状态。组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）是基因组中活跃增强子（Enhancer）和启动子（Promoter）的经典标记。研究人员发现，禁食并不是简单地关闭了所有基因，而是引发了一场大规模的表观遗传重编程（Epigenetic Reprogramming）。
通过对比分析，研究人员在联合治疗组的肿瘤中鉴定出了数以千计发生变化的H3K27ac位点。这一发现至关重要，因为它意味着禁食改变了癌细胞读取自身DNA的方式。
第一重变化是“踩刹车”。
那些在禁食后H3K27ac信号减弱（即活性降低）的区域，富集了AP-1转录因子家族的结合基序（Motif）。AP-1家族（包括FOSL2, JUN, FOSL1等成员）在癌症生物学中大名鼎鼎，它们通常扮演着促进细胞增殖和生长的角色。ChIP-seq数据证实，禁食导致JUN蛋白在染色质上的结合虽然没有消失，但其所在区域的增强子活性被显著抑制。这意味着，驱动癌细胞野蛮生长的“油门”被松开了。
第二重变化是“换司机”。
更引人注意的是那些H3K27ac信号增强（即活性升高）的区域。在这些新被激活的基因组“热点”上，研究人员发现了一个意想不到的现象：这里不仅富集了雌激素受体（ERα）的结合位点，更富集了高密度的糖皮质激素受体（GR）和孕激素受体（PR）的结合基序。
这在逻辑上似乎有些反直觉。通常我们认为激素受体在乳腺癌中是“坏人”，但在这里，GR和PR的激活似乎与肿瘤抑制相关。数据清晰地显示，在禁食状态下（无论是否使用他莫昔芬），GR在肿瘤细胞核内的定位显著增加，呈现出明显的核转位现象——这是受体被激活的经典标志。
这就构成了一个奇妙的分子图景：禁食一方面通过抑制AP-1活性来削弱促癌信号，另一方面通过激活GR和PR，开启了一套全新的基因表达程序。这套程序并非为了生存，而是导向了生长停滞。
寻找系统性的“信使”：禁食即压力？
既然肿瘤内部发生了GR和PR的激活，那么必然存在一种系统性的信号分子，将“宿主正在挨饿”的信息传递给了肿瘤细胞。
GR的配体是糖皮质激素（在小鼠中主要是皮质酮，在人类中是皮质醇），PR的配体是孕激素。研究人员随即检测了小鼠血浆中的激素水平。结果证实，禁食期间，小鼠体内的循环皮质酮（Corticosterone）和孕激素（Progesterone）浓度显著上升。
为了验证这一现象在人类中是否保守，研究人员分析了一项临床试验（NCT05748704）中患者的数据。这些乳腺癌患者在接受内分泌治疗的同时，进行了一个周期的模拟禁食饮食（FMD）。血液分析显示，在FMD期间，患者血清中的皮质醇（Cortisol）和孕激素水平同样显著升高。
这里我们需要停下来思考一个有趣的生理学悖论。
长期以来，不管是大众还是部分专业人士，往往将“压力激素”（如皮质醇）视为癌症治疗的敌人，认为慢性压力会抑制免疫系统，促进肿瘤转移。然而，本研究的数据揭示了压力的另一面：急性代谢压力（Acute Metabolic Stress）引发的糖皮质激素飙升，在特定的HR+乳腺癌背景下，竟然成为了治疗的“神助攻”。
研究人员进一步排除了其他代谢因子的干扰。众所周知，禁食会降低胰岛素、IGF-1和瘦素（Leptin）的水平。虽然回补这些因子确实会部分削弱禁食的抗癌效果，但研究发现，回补这些因子的同时，小鼠体内的皮质酮水平也随之下降了。这暗示了以前观察到的胰岛素/IGF-1通路的降解，可能部分是通过调节糖皮质激素轴来实现的，或者至少与此紧密相关。
关键角色的确证：没有受体，就没有疗效
相关性不等于因果性。为了确证GR激活是禁食增效的核心机制，而非仅仅是伴随现象，研究人员进行了一组精巧的功能获得与缺失实验。
他们利用CRISPR-Cas9技术，构建了GR基因敲除（GR-KO）的MCF7细胞系，并将其移植到小鼠体内。实验设计逻辑严密：如果GR是关键执行者，那么敲除它应当会消除禁食带来的益处。
结果不出所料。在对照组（野生型MCF7肿瘤）中，他莫昔芬联合禁食展现出了强大的肿瘤抑制能力。然而，在GR被敲除的肿瘤中，这种协同效应消失殆尽。禁食再也无法增强他莫昔芬的疗效，肿瘤依然肆虐生长。这一结果如同法庭上的关键物证，无可辩驳地将GR锁定为禁食抗癌效应的必须介质。
随后进行的RNA测序（RNA-seq）分析进一步揭示了GR下游的分子网络。在野生型肿瘤中，联合治疗显著下调了与细胞增殖相关的通路（如MYC和E2F靶基因），同时上调了GR特异性的转录程序。特别值得一提的是，一个名为ZBTB16（也称为PLZF）的转录抑制因子被鉴定为GR的关键靶基因。ChIP-seq数据显示，禁食后GR和PR直接结合在ZBTB16的基因座上，并伴随着H3K27ac信号的增强。ZBTB16作为一个抑癌基因，其表达的升高完美解释了为何GR激活会导致肿瘤生长停滞。
“欺骗”身体的艺术：用地塞米松替代饥饿
如果禁食的本质是提升体内的糖皮质激素水平来激活GR，那我们为什么不直接使用糖皮质激素类药物呢？这将彻底改变临床实践的图景，毕竟，让癌症患者长期坚持周期性禁食或极低热量饮食，在依从性上存在巨大的挑战。
研究人员选择了地塞米松（Dexamethasone, Dexa），一种临床上极其常见、廉价且强效的合成糖皮质激素。
他们在小鼠模型中对比了以下几组处理：对照、他莫昔芬、地塞米松、以及他莫昔芬+地塞米松。结果令人振奋：他莫昔芬与地塞米松的联合使用，完美复现了“他莫昔芬+禁食”的抗癌效果。
肿瘤生长被强力抑制，且效果与禁食组不相上下。更重要的是，使用地塞米松的小鼠没有出现体重减轻，这避免了禁食可能带来的恶液质风险。此外，该研究还发现了一个额外的益处：他莫昔芬治疗常见的一个副作用是引起子宫内膜增生（Uterus Hyperplasia），而地塞米松的加入显著减轻了这一副作用。
为了验证这种策略的普适性，研究人员在另一种细胞系（T47D）来源的异种移植模型，以及更为接近临床实际的患者来源异种移植模型（PDX）中重复了实验。结果高度一致：地塞米松显著增强了他莫昔芬的疗效。
甚至在停止治疗后，接受过“他莫昔芬+地塞米松”联合治疗的小鼠，其肿瘤复发的时间也比单药治疗组延迟了两倍。这表明，这种联合疗法可能不仅抑制了肿瘤生长，还对肿瘤细胞造成了某种持久的表观遗传“创伤”。
免疫系统的博弈：安全性与权衡
到这里，具备医学背景的你可能会眉头紧锁：长期使用糖皮质激素（如地塞米松）是著名的免疫抑制剂。在当下强调免疫微环境和免疫治疗的时代，这种策略会不会因为抑制了抗肿瘤免疫而得不偿失？
研究人员显然预判到了这一质疑。他们使用了具有免疫能力的BALB/c小鼠，并接种了TSAE1小鼠乳腺癌细胞，构建了一个免疫功能完整的同种异体移植模型。
实验结果打消了顾虑。在该免疫健全模型中，地塞米松联合他莫昔芬依然显著延缓了肿瘤生长，并延长了小鼠的生存期（Log-rank检验 P = 0.0044）。
为了探究其对免疫微环境的具体影响，研究人员利用流式细胞术对肿瘤浸润的免疫细胞进行了详细分析。令人惊讶的是，联合治疗并没有导致明显的白细胞亚群数量变化或增殖抑制。相反，他们观察到一个积极的信号：在联合治疗组中，中性粒细胞、非经典单核细胞和树立细胞表面的PD-L1表达水平显著下降。
PD-L1是肿瘤免疫逃逸的关键分子，其表达下调通常意味着免疫抑制状态的缓解。虽然具体的免疫调节机制仍需进一步探究，但目前的数据足以表明，在HR+乳腺癌的这种特定治疗背景下，地塞米松的使用并没有导致灾难性的免疫抑制，反而可能通过调节PD-L1水平维持了某种免疫监视功能。
从小鼠到人类：临床转化的曙光
任何基础研究的终极目标都是造福患者。为了连接实验室与病床，研究人员再次回顾了临床试验的数据。
在NCT03454282临床试验中，参与者在接受手术前进行了为期5天的FMD饮食干预。研究人员对比了干预前后的肿瘤样本转录组数据。利用他们在小鼠实验中确定的“GR活性基因特征”（GR-activity signature），他们发现，FMD干预后，患者肿瘤组织中的GR转录活性显著升高（P = 0.0018）。
此外，GR活性的升高与细胞增殖标志物（如Ki-67指数）以及E2F靶基因通路的活性呈显著负相关（R = -0.69, P < 2.2 × 10⁻¹⁶）。这意味着，在人类乳腺癌患者体内，禁食（或FMD）同样是通过激活GR信号通路来抑制肿瘤细胞增殖的。
这一跨物种的一致性，为将糖皮质激素作为内分泌治疗的辅助药物提供了强有力的理论支持。
重新审视老药与生理机能
这项发表于《Nature》的研究，以其扎实的数据和巧妙的实验设计，为我们解开了一个长期存在的谜团。禁食并非一种玄学，而是一种能够引发精确分子事件的生理刺激。这里有几个值得深思的层面：
1. 压力的双重性（Duality of Stress）
我们在科普中常说“压力致癌”，但这项研究展示了生理性压力激素（Cortisol）在特定情境下的抑癌作用。这提示我们，生物学效应往往取决于上下文（Context-dependent）。在HR+乳腺癌中，GR的激活似乎驱动了分化和生长停滞程序，这与在某些三阴性乳腺癌中GR可能促进耐药的报道形成了对比。因此，精准医疗必须基于具体的分子分型。
2. 表观遗传的可塑性
禁食能够在短短48小时内重塑肿瘤的增强子图谱，说明肿瘤的表观遗传状态具有高度的可塑性。这种可塑性既是肿瘤适应环境、产生耐药的手段，也是我们可以利用的治疗窗口。
3. 药食同源的新解
这项研究最迷人的地方在于它将一种生活方式（禁食）“翻译”成了一种药物（地塞米松）。这不仅为无法耐受禁食的患者提供了替代方案，也为“生活方式医学”的分子机制研究树立了典范。
4. 老药新用的潜力
地塞米松作为一种廉价、易得且安全性数据详尽（虽然有副作用但可控）的药物，如果能通过后续临床试验证实其作为内分泌治疗佐剂的疗效，将可能迅速改变临床指南，以极低的成本造福全球数百万患者。
当然，科学探索永无止境。虽然短期、间歇性的地塞米松治疗在小鼠模型中显示出安全性和有效性，但在人类患者中长期应用的代谢副作用（如血糖升高、骨质疏松）仍需严密监控和权衡。此外，GR激活在不同亚型乳腺癌中的异质性作用也提醒我们，推广这一疗法前必须进行严格的生物标志物筛选。
总而言之，这项研究不仅揭示了“饥饿疗法”背后的分子奥秘，更为乳腺癌的联合治疗开辟了一条意想不到的新路径。它提醒我们，有时候，最有效的治疗策略，可能就隐藏在我们身体最原始的生理反应和药柜里最不起眼的那瓶药中。
参考文献
Padrão N, Severson TM, Gregoricchio S, Guijarro A, Lutz C, Taranto D, Hutten S, Ligorio F, Persia A, Roest M, Sanders J, Song JY, Pires-Oliveira S, Donaldson Collier M, Horlings H, Pisciotta L, de Braud F, Vernieri C, Akkari L, Jonkers J, Nencioni A, Caffa I, Zwart W. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. 2025 Dec 10. doi: 10.1038/s41586-025-09869-0. Epub ahead of print. PMID: 41372410.
