子科生物报道：在一项针对b细胞淋巴瘤患者的小型研究中，下一代“装甲”CAR - T细胞疗法显示出有希望的结果，这些患者持续抵抗多轮其他癌症治疗，包括市售的CAR - T细胞疗法。新疗法减少了81%的患者的癌症，52%的患者完全缓解，一些最早接受治疗的患者经历了两年或更长时间的持续缓解。这项研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导，发表在今天的《新英格兰医学杂志》上。

CAR - T细胞疗法是一种个性化的癌症免疫疗法，由宾夕法尼亚大学的Carl June博士和他的团队首次成功开发，它已经彻底改变了许多血癌的治疗方法，但超过50%的淋巴瘤患者接受目前可使用的CAR - T细胞疗法并没有长期缓解。在fda批准的7种CAR - T细胞治疗产品中，有4种用于治疗各种类型的b细胞淋巴瘤。对于那些在CAR - T细胞治疗后癌症复发或产生耐药性的患者，不幸的是预后很差，几乎没有什么选择。先前的研究表明，用现有的CAR - T细胞疗法重新治疗这些患者效果并不好。

“我很激动，宾夕法尼亚大学创造的新一代CAR - T细胞疗法对已经尝试过所有可用治疗淋巴瘤的患者非常有效，”血液肿瘤学副教授Jakub Svoboda医学博士说，他领导了宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的临床试验。“同样令人鼓舞的是，这种新产品的毒性与我们已经在商用汽车上看到的没有什么不同。”

除了CAR - T细胞疗法已知的副作用（包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性）外，il - 18的添加没有导致任何新的或意想不到的安全问题，这些副作用都得到了成功的控制。研究人员还发现，患者先前接受的CAR - T细胞治疗类型可能会影响huCART19-IL18的疗效。

新策略增加了一种细胞因子，使CAR - T细胞更有效

参加这项I期临床试验的21名患者在参加这项研究之前，接受了中位数为7种其他疗法，除了1名患者外，所有患者都已经尝试过针对其癌症类型批准的CAR - T细胞疗法。尽管进行了这样的积极治疗，但当癌症继续发展时，部分原因是免疫抑制和T细胞衰竭使抗癌治疗效果降低。

为了应对这些挑战，由Richard W. Vague免疫疗法教授June领导的团队开发了一种新的“装甲”CAR - T细胞产品，称为huCART19-IL18。像大多数其他治疗淋巴瘤的CAR - T细胞产品一样，它靶向一种叫做CD19的表面抗原。然而，这个版本被进一步修改以分泌白细胞介素18 (IL18)，一种能够增强免疫系统的促炎细胞因子，通过招募额外的免疫细胞来支持工程T细胞。June解释说，这样做可以进一步保护CAR - T细胞，并促进它们攻击癌细胞的能力。

这项研究代表了CAR - T细胞疗法的重大发展，因为细胞因子增强的CAR - T首次在血癌患者中进行了测试。通过分析患者接受治疗后的血液样本，研究小组发现了强有力的证据，表明在CAR - T细胞中添加il - 18有助于提高应答率。

June说：“基于这些结果，我们相信将细胞因子分泌纳入CAR - T细胞设计将对增强细胞治疗产生广泛的影响，甚至超越血癌。”“随着T细胞持续和扩增时间的延长，这种策略在CAR - T治疗效果不佳的情况下可能会很有效，比如实体肿瘤。”、

huCART19-IL18的生产也使用了宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心开发的一种工艺，该工艺将CAR - T细胞的制造时间缩短到三天。对于患有侵袭性、快速生长的癌症的患者来说，这意味着能够比目前标准的9到14天的制造时间更快地开始CAR - T细胞治疗。先前的研究暗示，缩短的制造时间也可能增强T细胞的效力。

推动研究向前发展

该研究小组已经计划了其他几个临床试验，包括将huCART19-IL18扩展到急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的研究。另一项使用类似il - 18装甲CAR - T细胞产品治疗非霍奇金淋巴瘤的试验目前正在招募患者。在制造方面，该团队正在与宾夕法尼亚大学的一家衍生公司合作，改进这些CAR - T细胞在实验室中产生和扩增的过程，然后再输注到患者体内。

Svoboda说：“我们知道，只有在宾夕法尼亚大学医学院这样的地方，才能把这种新疗法从实验室带到病人的床边，这要归功于我们勇敢的病人以及我们科学和临床团队之间的团队合作。”“通过这项试验的活检和细胞因子数据，我们获得了大量关于CAR - T细胞治疗后复发患者的信息，这可以帮助研究人员更好地理解CAR - T细胞治疗复发的科学原理。”

这项研究是在宾夕法尼亚大学的机构资助下进行的。Svoboda此前在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上和2024年欧洲血液学协会（EHA）大会上报告了该研究的中期结果数据。

Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure