​β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结是阿尔茨海默病（AD）的两大病理标志。这两种病理密切相关，淀粉样蛋白级联假说指出，Aβ沉积会引发tau蛋白缠结的发展，从而导致神经退行性变、认知损伤和痴呆。

那么Aβ与tau之间到底是怎样的关系呢？

今日，《阿尔茨海默病与痴呆》杂志发表了来自拉什大学医学中心科研团队的论文，研究者们分析了AD患者的脑组织样本，发现RAC1和ATP1A3两种蛋白共同介导了10.1%的Aβ沉积和tau缠结之间的关联，这些中介蛋白可能为AD治疗提供新的靶点。

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Aβ蛋白可以与多种蛋白质以不同的形式结合，包括载脂蛋白E（APOE）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、α7-烟碱乙酰胆碱受体 （α7nAChR） 和朊病毒蛋白等。研究者猜测，这些Aβ结合蛋白可能参与介导Aβ沉积与tau缠结之间的关系。

本研究的样本来自两项基于社区的纵向衰老临床病理学研究，分析了参与者的大脑组织病理和蛋白质组学数据，共计850名参与者，中位死亡年龄近90岁，中位尸检间隔为6.5小时，三分之二符合AD病理诊断。

在此前的临床前研究中，有52种蛋白被鉴定为Aβ结合蛋白。不过在AD研究中，实验动物的病理表现与人类有一定差别，这52个蛋白中有34个在人类脑组织中检测到，15个表现出与tau缠结的相关性。

研究者分析了这些Aβ结合蛋白在Aβ和tau蛋白之间扮演的角色，识别出两类关键蛋白：介导Aβ与tau结合的蛋白（RAC1、ATP1A3、SYNGAP1、GRIA2/RTN4R），以及被Aβ介导与tau结合的蛋白（APOE、CLU、ITGB2、LRP1/GRM5）。

其中，Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1（RAC1）和钠/钾转运ATP酶亚基α-3（ATP1A3）观察到最强的介导效应，它们共同介导了10.1%的Aβ和tau之间的关联。这个占比并不算高，其他中介蛋白仍有待鉴定。

RAC1是一种位于质膜中的Rho GTP酶结合蛋白。与GTP结合后，RAC1被激活，并通过效应蛋白影响下游靶标，参与运动、细胞分裂和形态发生等细胞功能。研究者猜测，RAC1介导Aβ和tau之间的关联，可能是通过肌动蛋白和微管之间的串扰以及tau与两种蛋白质的相互作用。此外，RAC1可能诱导的SET蛋白易位和tau蛋白的过度磷酸化。

ATP1A3亚基位于神经元细胞膜，负责维持跨细胞膜的钠平衡并保持静息动作电位。此前有研究表明ATP1A3与Aβ和tau之间存在直接相互作用。

APOE和CLU等蛋白先前被证明可以与Aβ结合并影响其聚集和清除。研究者的分析结果显示，APOE和CLU等蛋白为胞外Aβ的积累提供了环境，继而由RAC1和ATP1A3等蛋白完成胞外Aβ和胞内tau的连结。

该研究是一项观察性研究，鉴定到的关联蛋白具体在Aβ和tau病理进展中扮演什么角色，还需要进一步的实验讨论。