先天免疫激活和代谢破坏的结合在许多疾病中起着关键作用，通常导致线粒体功能障碍和氧化应激驱动发病机制。然而，在这些条件下的机制调节仍然不明确。

2025年11月28日，圣裘德儿童研究医院 Thirumala-Devi Kanneganti 团队（博士后王亚秋为论文第一作者）在Cell 在线发表题为Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis的研究论文，该研究报告了由先天免疫信号和代谢破坏诱导的独特的溶解性细胞死亡机制，独立于caspase活性和先前描述的焦亡，PANoptosis, necroptosis， ferroptosis和oxeiptosis。

相反，经历BAX/BAK1/BID依赖的氧化应激的线粒体维持了长时间的质膜接触，导致局部氧化损伤，这一过程被我们称为mitoxyperiosis。这一过程随后引起膜溶解和细胞死亡，称为mitoxyperilysis。mTORC2调节细胞死亡，mTOR抑制恢复板足的细胞骨架活性，使线粒体从膜上收缩和动员，保持完整性。在体内激活该通路以mTORC2依赖的方式使肿瘤消退。

总的来说，该研究结果确定了一种溶解性细胞死亡模式，以响应先天免疫信号和代谢破坏的协同作用。



代谢稳态对细胞和生物体都是必不可少的，使其成为预防疾病的核心。先天免疫信号的激活往往与代谢途径的扰动相一致；例如，糖酵解或氧化磷酸化的破坏可诱导炎性小体活化和炎性细胞死亡。

这些破坏发生在传染病、炎症性疾病和癌症期间。在这些条件下，线粒体功能障碍和随后的氧化应激往往随之而来，驱动细胞死亡和发病机制。

氧化应激与几种受调控的细胞死亡途径有关。这些途径可以是非溶解性的，如细胞凋亡，也可以是炎症性的，如焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和泛凋亡（PANoptosis）。

氧化应激还会损害重要的细胞成分，如蛋白质、脂质和DNA，从而导致各种形式的细胞死亡。然而，线粒体功能障碍和氧化应激如何在机制上诱导细胞膜完整性丧失或细胞死亡，并在先天免疫信号和代谢破坏的协同作用下导致炎症，目前尚不清楚。

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文章模式图（图源自Cell ）

该研究建立了一个结合先天免疫激活和代谢破坏（IIAMD）的生理相关模型，反映了感染、炎症疾病或肿瘤微环境中遇到的情况。在这种情况下，炎症细胞死亡被强烈地诱导，独立于半胱天冬酶和大多数先前表征的主要细胞死亡途径。

相反，这种细胞死亡的特征是线粒体-质膜接触时间延长，导致局部膜氧化损伤和破裂，这是一个由mTOR调节的过程。在肿瘤微环境中，同时激活先天免疫信号和破坏代谢的治疗以mTOR依赖的方式使肿瘤退化。

因此，这种细胞死亡途径为感染和癌症等疾病提供了潜在的治疗靶点和策略，这些疾病都发生了能量代谢改变和先天免疫激活。
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