美国西北大学医学院的一项研究揭示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）背后的关键分子机制，相关发现已发表于《Neuron》期刊。

该研究指出了细胞RNA "质量控制"系统的故障——该系统通常负责保持遗传信息的清洁和功能性。



"每个细胞都使用RNA作为信使，从DNA携带指令来制造蛋白质，但在ALS患者中，这些信息有时会出现错误或不完整，"该研究的资深作者、西北大学医学院神经病学系神经肌肉疾病和神经科学部门副教授Evangelos Kiskinis博士解释道。

"在大多数ALS患者中，我们知道一种主要位于细胞核内的RNA结合蛋白TDP-43会离开细胞核并在细胞质中形成聚集体，"Kiskinis说。"TDP-43的错误定位是疾病病理生理学的基础。在这项研究中，我们专注于理解TDP-43在人类运动神经元中的功能丧失如何影响RNA代谢。"

TDP-43与UPF1在ALS中的相互作用

在这项研究中，Kiskinis及其合作者检查了由诱导多能干细胞衍生的运动神经元。他们聚焦于UPF1，这是一种像校对员一样的蛋白质，负责扫描RNA并在有缺陷的副本引发问题之前将其清除。这个过程称为mRNA衰变，对健康细胞至关重要。

研究团队发现，UPF1和TDP-43通常协同工作来控制RNA信息的长度——尤其是在其尾部。这些区域有助于调节RNA信息的寿命及其在细胞中的去向。在ALS中，这些过程失控，导致RNA不稳定和神经元应激。


此外，研究发现，来自ALS患者的运动神经元以及TDP-43被耗竭的细胞中（TDP-43是ALS病理的标志性蛋白），UPF1的活性显著降低。研究证明，TDP-43的耗竭会破坏UPF1活性，并且这两种蛋白质以RNA依赖的方式相互作用，在ALS神经元组织中聚集在一起。

治疗意义与未来研究

"我们发现UPF1活性的降低，使得因TDP-43功能障碍而产生的错误RNA能够逃避正常的降解过程，并在病变神经元中积累，"Kiskinis实验室的博士后学者、该研究的第一作者Francesco Alessandrini博士说。"这就像双重打击，TDP-43和UPF1都不能很好地工作。"

这些发现揭示了RNA衰变、TDP-43功能障碍和神经退行性变之间此前未知的联系。

"既然我们已经识别出这些异常的RNA，我们的目标是理解它们在运动神经元崩溃中的作用，"Kiskinis实验室的研究数据分析师、该研究的合著者Matthew Wright表示。

这项研究不仅描绘了这个受损的RNA监视系统，还提出了新的治疗策略：如果科学家能够恢复UPF1的"校对"能力，他们或许可以减缓或阻止ALS造成的损伤。

"我们的这一发现对该疾病的病理生理学具有重要意义，"Kiskinis说。"如果这些RNA确实具有毒性，并且细胞无法承受，那么治疗上的启示就是，如果我们找到重新激活这一通路的办法，那显然将是有益的。"

参考文献：
Francesco Alessandrini et al, TDP-43 dysfunction compromises UPF1-dependent mRNA metabolism in ALS, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.001.