​由于成本高且疗效有限，免疫检查点抑制（ICB）面临局限性。

2025年12月29日，南方医科大学梁莉、王志章共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为Uridine depletion impairs CD8⁺ T cell antitumor activity through N-glycosylation 的研究论文。该研究表明尿苷耗竭通过N-糖基化削弱CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性。

在这里，研究人员确定SNX17是ICB耐药性的关键介质。升高的SNX17与人类和小鼠中较差的抗PD-1反应相关。肿瘤细胞中SNX17缺失通过CD8+ T细胞依赖机制抑制肿瘤生长。SNX17减少肿瘤微环境(TME)中的尿苷，抑制IFN-γ并上调CD8+ T细胞中的PD1。外源性尿苷在低SNX17肿瘤中表现出与抗PD-1/PD-L1相当的抗肿瘤功效，并克服了高SNX17模型中的耐药性。

尿苷通过促进cd45n-糖基化和LCK磷酸化增强CD8+ T细胞功能。从机理上讲，SNX17稳定RUNX2，促进TME中UPP1转录和尿苷降解。这些发现将SNX17定位为ICB反应生物标志物，并将尿苷提名为一种经济有效的免疫治疗策略。



免疫检查点阻断(ICB)疗法在癌症治疗中显示出前所未有的临床益处。然而，治疗耐药性、高成本和不明确的临床适应症严重阻碍了其更广泛的应用。虽然ICB能够使大约10%-30%的患者长期存活，但正在进行的努力旨在通过新的策略提高其疗效。

CD8+ T细胞在肿瘤免疫监测中发挥着重要作用，基于CD8+T细胞的免疫疗法已成为一种主要的治疗方法。然而，肿瘤浸润性CD8+ T细胞经常变得功能障碍或衰竭。T细胞的功能受到效应蛋白(包括干扰素(IFN)-γ)翻译后修饰的影响。

蛋白质糖基化是一种重要的翻译后修饰，调节蛋白质的构象和生理功能。在各种形式的糖基化中，O-糖基化和N-糖基化与不同的细胞过程相关。N-糖基化是糖基化的一个特殊亚类，对淋巴细胞的发育和存活至关重要。例如，细胞膜上B细胞成熟抗原(BCMA)的N-糖基化对浆细胞的存活至关重要。

然而，肿瘤微环境(TME)中的肿瘤衍生代谢变化会破坏T细胞中的这些修饰。尽管致癌信号通路会导致异常的肿瘤代谢，但尚不清楚哪些特定代谢物会影响T细胞中的N-糖基化，从而改变其抗肿瘤功能。CD45是一种高度糖基化的表面蛋白，是T细胞信号传导和功能的关键调节物。N-糖基化在调节CD8+ T细胞中CD45功能的作用尚未阐明。



机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

尿苷是一种核苷，具有多种生理和代谢功能。它充当核酸合成的前体，并通过增强ATP生成支持细胞生物能学。小鼠尿苷利用减少会减少肿瘤能量供应，最终抑制肿瘤生长。此外，尿苷作为活化中间体的载体参与代谢调节，如尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)，这对糖原和糖蛋白合成至关重要。

在免疫调节方面，尿苷等核苷促进淋巴细胞分化和增殖，从而增强对病原体的抵抗力，降低细菌感染的死亡率。尽管如此，尿苷免疫调节作用的潜在机制仍知之甚少。

在这项研究中，研究人员确定尿苷是一种有效的免疫代谢物，能够通过促进CD8+ T细胞产生IFN-γ来抑制肿瘤生长。CS45 N-糖基化介导这一过程，增强T细胞抗肿瘤功能。此外，SNX17通过稳定RUNX2转录因子上调UPP1转录，导致TME尿苷利用率下降，从而促进肿瘤进展。因此，尿苷代表了一种有前途的免疫治疗剂，SNX17可以作为癌症免疫治疗抵抗的预测性生物标志物。