​化学治疗的疗效部分取决于其诱导抗肿瘤免疫的能力。更深入地理解不同化学治疗模式如何介导抗肿瘤免疫应答，可为开发优化的治疗方案提供思路。

2026年3月5日，中山大学马骏, 梁晓宇, 陈雨沛和重庆医科大学Chen Wei共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Metronomic Chemotherapy Induces Metabolic Reprogramming in Cancer Cells that Modulates Mature Regulatory Dendritic Cell Function to Stimulate Antitumor Immunity的研究论文。

该研究证实，节拍式化学治疗——一种以较低剂量频繁、规律给予化疗药物的模式——通过调节成熟调节性树突状细胞（mregDCs）的活性，诱导了强烈的CD8⁺ T细胞依赖性抗肿瘤免疫记忆。

机制上，节拍式化学治疗通过对肿瘤细胞施加更频繁的应激，持续激活ATF4，导致肿瘤细胞代谢重编程并增强天冬酰胺（Asn）向肿瘤微环境的释放。Asn作为配体直接结合mregDCs上的AXL，抑制AXL激酶活性并下调PD-L1表达。

因此，PD-L1表达降低的mregDCs在与CD8⁺ T细胞的交互作用中，促进了更多记忆样CD8⁺ T细胞的生成。总之，本研究揭示了治疗应激下驱动抗肿瘤免疫记忆形成的关键生物学事件，并为优化化学治疗模式提供了理论依据。



化学治疗药物的固有化学性质及其给药模式共同决定了其抗肿瘤疗效。节拍化疗（Metronomic Chemotherapy, MC）是指以较低剂量、频繁且规律地给予化学治疗药物，而不设置较长的无药间歇期。作为一种平衡优化的治疗策略，MC能够实现有效的长期肿瘤控制，这在乳腺癌、鼻咽癌和结直肠癌的临床试验中已得到证实。

除了化学治疗药物本身的直接细胞毒性作用外，其诱导持续抗肿瘤免疫的能力也决定了肿瘤控制的有效性。CD8⁺ T细胞依赖性免疫记忆是持续抗肿瘤免疫的关键，而记忆样CD8⁺ T细胞的形成需要有效的抗原提呈以激活，以及适当的生物学信号以正确分化。

诱导免疫原性细胞死亡是化学治疗药物激活抗肿瘤免疫的重要机制。这种细胞死亡形式促进了抗原释放和关键信号线索，从而激活T细胞并影响其分化。例如，垂死肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），如ATP和膜联蛋白A1（Annexin A1, ANXA1），可促进树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的抗原提呈，进而激活T细胞。

值得注意的是，MC最初被认为是一种抗血管生成的化学治疗方法，但越来越多研究发现其具有独特的免疫调节作用。例如，节拍环磷酰胺可导致循环调节性T（Regulatory T, Treg）细胞显著且选择性减少。此外，节拍多柔比星可抑制癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）的旁分泌信号，从而阻止肿瘤起始细胞的诱导。然而，化学治疗给药模式对T细胞免疫记忆的影响尚不清楚。

更重要的是，阐明这一关联将拓宽作者对化学治疗中除药物固有化学性质外、调控关键生物学过程的其他关键因素的理解。



MCM诱导的PD-L1低表达调节性树突状细胞（PD-L1lowmregDCs）及ATF4- ASNS 信号通路可预测癌症患者的预后（图片源自Cancer Research ）

当遭遇细胞外应激（如化学治疗或放射治疗）时，肿瘤细胞倾向于重编程代谢以获得生存优势，同时伴随着代谢物分泌与摄取的改变以及肿瘤微环境的重塑。除了作为能量来源或生物合成前体的基本功能外，代谢物还作为关键的信号分子直接影响细胞表型。

本研究采用了一种高通量策略，包括飞行时间质谱流式细胞术（Cytometry by Time of Flight, CyTOF）和单细胞RNA测序，以证明MC通过降低mregDCs上程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，诱导了CD8⁺中央记忆样T细胞分化。

从机制上讲，MC通过对肿瘤细胞施加更频繁的应激，诱导了持续的转录激活因子4（ATF4）活化，从而导致肿瘤细胞代谢重编程并增加天冬酰胺（Asn）向肿瘤微环境中的释放。作为配体，Asn直接结合AXL受体酪氨酸激酶，抑制其激酶活性并下调PD-L1的表达。

因此，具有较低PD-L1表达的mregDCs在与T细胞的交互作用中，促进了更多记忆样CD8⁺T细胞的形成。综上，本研究揭示了治疗应激下抗肿瘤免疫记忆形成的关键生物学事件，并为优化化学治疗方案提供了理论依据。