乳酸作为瓦伯格效应产生的糖酵解代谢物，在促进肿瘤增殖、转移和免疫逃逸中发挥关键作用。除其代谢功能外，乳酸来源的翻译后修饰（PTM）——乳酸化——已在组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上被发现。

这种PTM通过表观遗传重编程、DNA损伤修复和RNA m6A修饰等多种途径进一步促进肿瘤生长和转移。由于乳酸化和乙酰化均靶向赖氨酸残基，近期关于乳酸化酶和去乳酸化酶的研究主要聚焦于乙酰转移酶和去乙酰化酶对组蛋白的乳酸化修饰。确实，有大量证据支持乙酰转移酶P300和KAT8在乳酸化中的催化作用，而去乙酰化酶HDAC可作为去乳酸化酶。

然而，随着研究的进展和大规模测序工作的开展，已发现在HCC中，99%的乳酸化蛋白是非组蛋白，如AK2的K28乳酸化，作为肝癌的预后指标。

在定量哺乳动物实验中，乳酸供体乳酰辅酶A的细胞浓度大约比乙酰辅酶A低30-350倍，这可能极大地限制这些乙酰转移酶作为乳酰转移酶的活性，提示存在其他特异性酶参与乳酸化和去乳酸化。筛选调控乳酸化和去乳酸化的关键酶至关重要。

可变RNA剪接通过剪接体从单一初级转录本生成多种mRNA和蛋白质，剪接体去除内含子并连接外显子。可变RNA剪接调控细胞分化、发育、死亡、代谢和癌症进展。可变剪接受剪接体机器和剪接调控因子的活性调控。

作为U2小核核糖核蛋白（snRNP）的组分，SF3B复合物在识别分支点序列（BPS）和调控剪接体组装与激活中至关重要。新出现的数据表明，剪接SF3B复合物（如SF3B1、SF3B2）的突变通过调控可变RNA剪接促成血液系统癌症、乳腺癌等。然而，SF3B复合物的PTM及这些修饰在癌症进展中的作用尚不清楚。

                        ​

图1.全文总结图（摘自Cancer Research）

在此，作者的乳酸化组分析显示SF3B复合物蛋白位列最显著的乳酸化底物中。使用IP-MS，作者筛选了与乳酸化蛋白结合的全局蛋白，并鉴定PARK7作为去乳酸化酶。PARK7是一个进化保守酶家族的成员。在帕金森病中，它作为抗氧化剂保护神经元免受氧化应激损伤。

此外，先前研究表明PARK7是一种主要的去糖化酶，能够通过作用于早期糖化中间体并释放修复的蛋白和乳酸或乙​​醇，来修复甲基乙二醛以及半胱氨酸、精氨酸和赖氨酸的糖化残基。高效液相色谱（HPLC）显示PARK7可促进赖氨酸和乳酸的共价结合与解离，提示PARK7可能作为去乳酸化酶发挥作用。

在本研究中，作者发现PARK7促成SF3B蛋白的去乳酸化并减少其可变RNA剪接。乳酸化的SF3B促进丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）RNA的剪接及其蛋白释放至细胞外空间，以增加细胞外基质积累。使用鼠模型和人肿瘤标本，作者证明PARK7不仅减弱纤维化，还促进抗肿瘤免疫。

总之，作者的发现将PARK7确立为一种新型去乳酸化酶，关键性地重塑肿瘤微环境（TME）。靶向SF3B的乳酸化修饰可能是克服癌症的有效策略。