T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的主要组成部分。人类T淋巴细胞根据T细胞受体的表达分为αβ T细胞和γδ T细胞两个保守谱系。与识别由MHC或MHC样分子呈递的肽抗原的αβ T细胞不同，γδ T细胞可以被广泛的配体激活，如嗜乳脂蛋白家族分子、CD1呈递的脂质和MR1限制性代谢物。

γδ T细胞是多功能免疫哨兵，表现出先天性样和适应性免疫特征，提供快速反应、持续组织监视和直接细胞毒性。肠道驻留的Vγ4⁺ T细胞参与上皮BTNL3-BTNL8复合物，并在稳态中发挥组织保护作用。

与广泛研究的BTN蛋白相比，BTNL蛋白的结构和功能仍未表征。人类BTNL家族包括BTNL2、BTNL3、BTNL8和BTNL9。BTNL3和BTNL8主要在肠道上皮内表达，并作为人类Vγ4⁺ IELs的关键调节因子。

BTNL3或BTNL8的缺陷导致Vγ4⁺ IELs显著减少。诱变和亲和力测定已确定Vγ4链的HV4参与BTNL3 IgV结构域的C-F-G面。然而，BTNL3-BTNL8组装以招募和激活Vγ4 TCR的分子机制仍未解决。

机理模式图（图源自Immunity）

在此，研究人员报道了BTNL3-BTNL8-Vγ4Vδ1 T细胞受体复合物的结构。该结构揭示BTNL3-BTNL8形成一个不依赖抗原的四聚体，这与磷酸抗原驱动的BTN2A1-BTN3A1结合形成对比。

两个BTNL3-BTNL8异二聚体钳合一个头对头的TCR同源二聚体，形成一个2:2:2的BTNL3:BTNL8:Vγ4Vδ1 TCR复合物，其中Vγ4 HV4和CDR2环共同参与结合BTNL3。

结构比对表明TCR上的CD1d结合位点与TCR二聚体内的一个单体在空间上重叠，提示TCR二聚化在空间上阻碍了与CD1d分子的同时结合。总之，该研究阐明了BTNL3-BTNL8介导的Vγ4Vδ1 TCR结合和激活的结构机制，为γδ TCR信号启动提供了见解。

参考消息：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00280-3