p24蛋白，也称为跨膜emp24结构域（TMED）家族，包含一组高度保守的真核因子，其在早期分泌通路中作为关键货物受体发挥作用。作为内质网（ER）和高尔基体之间双向运输的关键介质，p24蛋白分别选择性接合COPII或COPI囊泡机器以促进顺行货物输出和逆行回收。

已为p24蛋白鉴定了广泛的货物，包括糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（GPI-APs）、Wnt配体、G蛋白偶联受体、Toll样受体、纤连蛋白、无前导序列细胞因子和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）等。

与此广泛功能范围一致，p24蛋白影响大量关键细胞过程，如信号转导、胰岛素分泌、蛋白质质量控制、非常规蛋白质分泌（UcPS）、高尔基体结构维持和自噬体生物发生。

反映该系统生理重要性的是，p24家族成员的遗传破坏在后生动物中导致严重发育缺陷或致死性，并且p24家族成员的失调已被牵涉于多种人类疾病的发病机制中，特别是神经退行性疾病、癌症、糖尿病和黏蛋白1肾病（MKD）。p24靶向策略的治疗前景以BRD4780为例，一种靶向p24α2的先导化合物用于治疗MKD毒性蛋白病。

所有p24家族成员都是约24 kDa的I型跨膜蛋白，可从酵母到后生动物分为四个进化保守的亚家族（α、β、γ和δ）。在哺乳动物中，已鉴定了10种p24蛋白，包括三个α亚家族成员（p24α1–α3，对应TMED11、TMED9和TMED4，其中p24α1在人类中是假基因）、五个γ亚家族成员（p24γ1–γ5，对应TMED1、TMED5、TMED7、TMED3、TMED6）以及β（p24β1，TMED2）和δ（p24δ1，TMED10）亚家族各一个成员。

尽管序列同源性存在相当大的变异（14%至83%同一性），所有p24蛋白共享一个共同的模块化结构：N端高尔基体动力学（GOLD）结构域、卷曲螺旋（CC）结构域、单个跨膜（TM）螺旋和用于COPI和COPII招募的短胞质尾部（CT）。

尽管结构相关，但来自不同亚家族的p24蛋白已被报道组装成不同的寡聚复合物，如生化和遗传分析所证明，提示它们在分泌通路中的非冗余作用。亚家族间的功能相互依赖性进一步得到观察结果的支持，即一个p24家族成员的耗竭常改变该家族内其他成员的表达水平。

关键地，尽管提出了多种寡聚模型，包括二聚体、四聚体、八聚体甚至十二聚体，但p24寡聚化的精确化学计量比、组装动力学和结构组织仍存在争议，代表了该领域的一个关键未解决问题。

图1.由人类异源四聚体p24复合物介导的GPI-AP转运模型（摘自PNAS ）

在各种货物类别中，GPI-AP代表了p24蛋白研究最充分的货物之一，并作为p24介导运输的范式。研究表明，p24α2、p24β1、p24δ1和p24γ2对哺乳动物中高效的GPI-AP运输是必需的，尽管功能复合物的寡聚状态——被提出为八聚体而非四聚体——仍是争论的主题。

这种理解因α和γ亚家族内存在多种亚型而进一步复杂化。例如，p24α2和p24α3是表现出功能冗余还是特化在不同研究中仍存在争议，并且个体γ亚型（p24γ1–γ5）的具体作用仍未被充分定义。

值得注意的是，p24复合物与GPI-AP的结合受管腔pH调控，支持一个模型，其中货物结合发生在碱性ER环境中，而解离在酸性高尔基体腔中被触发。然而，这种pH依赖性调控的分子基础仍然未知。

总之，尽管近年来进行了广泛研究且兴趣日益增长，但关于p24复合物的组成、结构、调控和机制的基本问题在很大程度上仍然难以捉摸，即使对于其研究最充分的货物也是如此。

在本研究中，作者整合了结构、生化和细胞分析以揭示人p24复合物的组织和调控机制。这种组合方法产生了一个全面的结构-功能模型，推进了作者对复杂的p24介导货物运输的理解。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2610235123