细胞周期中整体mRNA甲基化的精确时间控制至关重要，但其潜在机制仍未知。

2026年10月6日，浙江大学刘建钊，冯新华，张龙和苏州大学周芳芳共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为Cell-cycle-driven noncanonical ubiquitination of METTL14 orchestrates RNA methylation的研究论文。

该研究阐明了一种非经典泛素化介导的调节机制，由此RLIM以细胞周期程序化方式将主要K27连接的泛素（K27-Ub）沉积在m6A甲基转移酶METTL14上。这种修饰通过控制METTL3–METTL14复合物组装和RNA底物结合来调节酶活性，而不依赖于蛋白质稳定性。

作者发现，全转录组mRNA m6A水平、METTL14上的K27-Ub强度和RLIM表达在细胞周期中表现出协调的周期性振荡。此外，这种周期性调节由CDK1/细胞周期蛋白B1指导的RLIM磷酸化介导，触发自身泛素化和蛋白酶体降解。

在多种模型中的功能研究，包括人RLIM敲除细胞、髓系特异性Rlim敲除小鼠和急性单核细胞白血病参与者，证明了这一先前未被认识的CDK1/细胞周期蛋白B1–RLIM–METTL14–m6A轴的病理生理重要性。

总之，作者的发现鉴定了一种用于表观转录组m6A调节的细胞周期偶联质量控制机制。



N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中最普遍的内部mRNA修饰，作为转录组可塑性的关键调节因子。最近的进展已揭示其在多种生理和病理背景下的转录和转录后基因调控中的作用。在哺乳动物系统中，m6A沉积由大型多组分甲基转移酶复合物（m6A-MTC）共转录执行，其中METTL3–METTL14异二聚体作为催化核心，并主要通过WTAP和METTL3与辅助支架复合物WTAP–VIRMA–HAKAI–ZC3H13–RBM15/15B相互作用。

METTL3在不同生物界中保守。相反，METTL14主要存在于脊椎动物（如哺乳动物、鸟类和鱼类）中，而在大多数低等真核生物（例如线虫）中缺乏直系同源基因。人METTL3或METTL14单独不具有催化活性，但其异二聚体协同执行酶活性。

在机制上，METTL3结合甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）以催化甲基转移，而METTL14主要通过其RNA结合结构域结合RNA底物。证据表明，METTL14在调节mRNA甲基化以应对高等真核生物中不断升级的生物复杂性方面承担重要作用。

m6A酶活性的时间调节以同步全转录组mRNA甲基化与细胞周期需求是根本上必需的，但其潜在机制仍难以捉摸。细胞周期是一个受精确检查点严格控制的生物学程序，从转录到衰变的细胞RNA代谢在细胞周期中被动态调节。

值得注意的是，m6A修饰影响RNA代谢的几乎每个方面，包括转录、剪接、输出、储存、翻译和衰变。因此，m6A修饰必须在整个细胞周期中严格协调；否则，RNA代谢和由此产生的细胞周期将被破坏。新出现的证据将表观转录组m6A修饰定位为细胞周期控制中的关键调节器。

已发表的工作表明，细胞对m6A甲基转移酶、去甲基化酶和阅读蛋白水平的操纵影响与发育和疾病相关的细胞周期相关基因的表达。值得注意的是，RNA m6A分析已揭示数百种mRNA在A受到严格调控。已知m6A修饰是共转录添加到RNA上的，理论上应与细胞周期中转录活跃的G1和/或G2期（如果有的话）同步。

细胞周期各阶段的动态甲基化模式，反映了表观转录组振荡。总之，这些结果表明在细胞周期进展期间m6A受到严格调控。已知m6A修饰是共转录添加到RNA上的，理论上应与细胞周期中转录活跃的G1和/或G2期（如果有的话）同步。

问题仍然是m6A酶是否需要在细胞周期各阶段持续活跃。尚待确定m6A酶活性，特别是甲基转移酶活性，如何被时间调节以在细胞周期中协调整体mRNA甲基化。



图1.全文总结图（摘自Nature Chemical Biology ）

在这项工作中，作者阐明了一种通过主要非经典K27连接泛素化（K27-Ub）对METTL14甲基转移酶活性进行时间调节的机制，从而塑造细胞周期中的mRNA甲基化。RLIM，一种RING指E3泛素连接酶，也称为RNF12，被发现主要在METTL14的甲基转移酶结构域（MTD）上沉积K27-Ub链，通过破坏METTL3–METTL14异二聚体形成和阻碍RNA底物结合来抑制催化活性。

此外，RLIM表现出周期性表达，由细胞周期调节因子CDK1/细胞周期蛋白B1介导的时相特异性RLIM磷酸化驱动。结果，节律性METTL14 K27-Ub模式和转录组m6A沉积在整个细胞周期中同时产生。使用人RLIM敲除（KO）细胞系、髓系特异性Rlim敲除小鼠和来自AML-M5（急性单核细胞白血病）参与者的外周血单个核细胞（PBMCs），作者证明了RLIM介导的METTL14非经典泛素化在调节整体mRNA m6A甲基化组中的病理生理重要性。

总之，作者的发现不仅鉴定了一种用于表观转录组mRNA m6A调节的细胞周期偶联质量控制机制，还提出CDK1/细胞周期蛋白B1–RLIM–METTL14–m6A轴作为细胞周期相关疾病的有前景的治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02328-5