肝星状细胞（HSCs）是肝硬化的主要驱动因素。端粒功能障碍是否以及如何影响HSC功能仍不清楚。

2026年10月14日，杭州师范大学刘俊平和王丽辉共同通讯在Hepatology在线发表题为Upholding telomeres prevents hepatic stellate cell transdifferentiation and liver fibrogenesis的研究论文。

该研究在四氯化碳（CCl4）处理或胆管结扎（BDL）的小鼠中建立肝纤维化，并通过组织和分子病理学及生物化学进行表征，随后使用流式细胞术分离HSCs。构建动物模型以实现HSC特异性过表达端粒酶逆转录酶（TERT）基因或Acd（编码端粒保护蛋白组分TPP1）。或者，给小鼠腹腔注射端粒功能障碍抑制剂（TELODIN），一种稳定端粒酶激活剂TPP1的D-氨基酸八肽。

HSC特异性TERT表达通过抑制HSC激活、增殖和转分化减轻肝纤维化。同样，HSC特异性TPP1过表达通过防止端粒功能障碍和缩短减轻肝纤维化。通过腹腔给予TELODIN对TPP1进行药理学稳定可对抗肝纤维化发生，同时维持HSC静息状态。在机制上，TELODIN稳定TPP1，减少端粒功能障碍，并减少HSC向促纤维化肌成纤维细胞的转分化。

综上，端粒功能障碍在实验性肝纤维化发生过程中介导HSC转分化。靶向干预——增加端粒酶活性或TPP1介导的端粒酶招募和激活——减轻HSC介导的纤维化。药理学给予TELODIN通过恢复HSCs中的端粒稳态有效减轻实验性肝纤维化。



肝纤维化源于病毒性肝炎、酒精、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或自身免疫性疾病导致的慢性肝损伤。肝纤维化病理特征为过度细胞外基质（ECM）沉积，破坏肝脏结构并进展为肝硬化。纤维化发生的核心是肝星状细胞（HSCs）的激活。损伤后，静息HSCs（qHSCs）转分化为肌成纤维细胞，驱动ECM产生和组织重塑。

支配HSC激活的分子机制仍不完全明确。qHSCs在细胞质脂滴中储存类视黄醇，但激活后失去这些脂滴，下调GFAP和PPARγ等标志物，并获得具有基因组不稳定性的增殖性和促纤维化表型。激活的HSCs分泌促炎细胞因子和黏附分子，招募免疫细胞并放大肝损伤。HSCs还表现出向祖细胞样细胞的可塑性，提示其在再生中的作用。


图1.全文总结图（摘自Hepatology）

端粒保护染色体末端并调节细胞复制潜能。慢性肝损伤加速端粒缩短，驱动肝细胞和淋巴细胞衰老，并已被与胆汁淤积性疾病中的胆管细胞功能障碍相关联。端粒酶抵消端粒磨损；其缺陷加剧四氯化碳（CCl4）诱导的纤维化，而较高活性促进修复。这些发现突出端粒维持作为关键保护机制。

端粒酶向端粒的招募依赖于TPP1，其在细胞应激下被降解。作者因此假设，通过遗传学或药理学增强TERT表达或稳定TPP1可减轻纤维化。为检验这一点，作者采用TELODIN，一种阻断FBW7介导TPP1降解的肽。作者证明HSC特异性过表达Tert或Acd（编码TPP1）维持HSC静息并减少纤维化。

重要的是，全身性TELODIN重现这些效应，确立TPP1稳定作为一种有前景的治疗策略。
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