银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响全球超过6000万人。银屑病患者因皮疹、瘙痒和焦虑而遭受身心不适。致病机制的见解已将银屑病管理从局部治疗和光疗推进到靶向生物制剂，包括抗肿瘤坏死因子–α、抗白细胞介素-12/23和抗IL-17A。

然而，生物制剂带来过敏反应、结核病、病毒感染、恶性肿瘤和长期后遗症的风险。此外，23%至38%的患者经历继发性失效、复发或耐药。这些局限性需要针对潜在致病机制的替代治疗。

从关节炎小鼠模型中遗传多态性的定位克隆中，鉴定出几丁质酶样蛋白Ym1为致病因素。几丁质酶和CLPs属于糖基水解酶家族18，参与炎症、组织损伤和重塑。Ym1是啮齿动物特异性的，而CHI3L2起源于灵长类特异性基因复制。

几项研究表明YKL-40水平与银屑病严重程度之间存在正相关关系。作者已表明巨噬细胞来源的Ym1调节γδT17细胞，驱动皮肤炎症的发病机制。研究CLPs和银屑病的机制可能对理解该疾病和未来治疗很重要。

关于CHI3L2的研究在很大程度上仍局限于相关性分析。在骨关节炎患者中检测到循环CHI3L2增加。在中枢神经系统中，脑脊液CHI3L2被认为是多发性硬化进展的早期预后生物标志物，而在阿尔茨海默病患者中也观察到小胶质细胞中CHI3L2表达水平增加。

此外，在猿猴免疫缺陷病毒和HIV脑炎期间，海马中CHI3L2升高。CHI3L2在乳腺、肾脏和胶质肿瘤中过表达，通过STAT3-ERK1/2磷酸化驱动生长、血管生成和转移。先前的生物信息学研究鉴定CHI3L2为银屑病和炎症性肠病之间的共享核心易感基因。然而，CHI3L2在银屑病中致病机制的直接证据仍然缺乏。

图1.干预CHI3L2调节的甘油磷脂代谢途径可减轻皮肤炎症（摘自Science Translational Medicine）

银屑病以角质形成细胞-细胞因子炎症环路为特征。阐明角质形成细胞活化的机制需要免疫代谢见解，特别是考虑到相关代谢共病如心血管疾病和代谢综合征。研究表明银屑病患者具有异常的高密度脂蛋白流出能力，与心血管疾病风险增加相关。

相关代谢物如溶血磷脂酰胆碱也已被发现促进银屑病的发病机制。作者先前的研究已鉴定Ym1与过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路以及脂质代谢之间的关联，提示CLPs通过免疫代谢重编程在银屑病中发挥关键调控功能。

在此，作者使用人源化CHI3L2转基因和条件性敲入小鼠模型研究了CHI3L2在银屑病皮肤炎症中的表达、功能作用和机制。靶向CHI3L2的中和抗体有效减轻皮肤炎症和代谢失调，突出一种有前景的银屑病治疗策略。