子科生物报道：当人们听到肉毒杆菌毒素时，他们通常会想到两件事之一：一种能使皱纹消失的化妆品或致命的毒药。

但是“奇迹毒药”，也被称为，已经被食品和药物管理局批准用于治疗慢性偏头痛、不受控制的眨眼和某些肌肉痉挛等一系列疾病。而现在，哈佛大学和博德研究所的一个研究小组首次证明，他们可以在实验室里快速进化毒素，以多种不同的蛋白质为靶点，创造出一套定制的、超选择性的蛋白质，称为蛋白酶，有可能帮助神经再生，调节生长激素，平息猖獗的炎症，或抑制威胁生命的免疫反应，称为细胞因子风暴。

“理论上，你可以干预的疾病的数量和类型有很高的上限，”特拉维斯·布鲁姆说，化学和化学生物学系的博士后研究员，该研究的第一作者，发表在《科学》杂志上。这项研究是与哈佛医学院副教授闵东和霍华德休斯医学研究所研究员、博德研究所核心教员托马斯·达德利·卡伯特自然科学教授大卫·刘合作的成果，研究小组取得了两个第一：他们成功地重新编程了蛋白酶——可以切割蛋白质以激活或使其失活的酶——来切割全新的蛋白质靶点，甚至有些靶点与起始蛋白酶的天然靶点几乎没有或根本没有相似性，同时避免与它们原来的靶点结合。他们还开始着手解决布鲁姆所说的“生物学上的经典挑战”：设计能够交叉进入细胞的治疗方法。与大多数大型蛋白质不同，肉毒杆菌毒素蛋白酶可以大量进入神经元，使其具有更广泛的应用范围，使其成为更具吸引力的潜在疗法。

现在，该团队的技术可以进化出定制的蛋白酶，并为切割哪种蛋白质提供量身定制的说明。”刘教授说：“这样的能力可以使‘编辑蛋白质组’成为可能，以补充最近开发的编辑基因组的技术。”

目前的基因编辑技术通常针对镰状细胞贫血等慢性疾病，这种疾病是由潜在的遗传错误引起的。纠正错误，症状就会消失。但是一些急性疾病，比如中风后的神经损伤，并不是由基因错误引起的。这就是以蛋白酶为基础的疗法的用武之地：蛋白质可以通过临时甚至一次性的治疗来帮助提高身体治愈神经损伤等疾病的能力。

几十年来，科学家们一直渴望用蛋白酶来治疗疾病。与抗体不同，抗体只能攻击体内特定的外来物质，蛋白酶可以发现并附着在任何数量的蛋白质上，一旦结合，不仅可以摧毁目标。例如，它们可以激活休眠的蛋白质。

“尽管有这些重要的特性，蛋白酶还没有被广泛地用作人类的治疗手段，”刘说，“主要是因为缺乏一种产生蛋白酶的技术来切割我们选择的蛋白质靶点。”

但是刘在他的口袋里有一张技术王牌：PACE（代表噬菌体辅助的持续进化）。作为实验室的一项发明，该平台可以快速进化出具有重要功能的新蛋白质。刘说，佩斯每天可以进化出几十代蛋白质，只需很少的人为干预。利用佩斯，研究小组首先教授了所谓的“混杂”蛋白酶——那些自然针对大量蛋白质的蛋白酶——停止切割某些目标，变得更具选择性。当这种方法奏效后，他们又开始了更大的挑战：教一种蛋白酶只识别一个全新的目标，一个在它的天然驾驶室之外的目标。

“一开始，”布卢姆说，“我们甚至不知道接受这类独特的蛋白酶并对其进行进化，或者教它们切割新的东西是否可行，因为这从来都不是“这是一个登月开始，说：”迈克尔帕克，前刘实验室成员和论文作者。但蛋白酶的表现超出了团队的预期。随着PACE的发展，他们从肉毒杆菌毒素的三个家族中进化出四种蛋白酶；所有四种蛋白酶在其原始靶点上均未检测到活性，并以高度特异性（从218倍到11000000倍）切割其新靶点。蛋白酶也保留了它们进入细胞的宝贵能力。”“你最终得到了一个强大的工具来进行细胞内治疗，”布鲁姆说理论上，“

”在理论上，因为这项工作为快速产生许多具有新功能的新型蛋白酶提供了坚实的基础，在这样的蛋白酶可以用于治疗人类之前，还需要做更多的工作。还有其他的局限性：这些蛋白质不是治疗慢性病的理想药物，因为随着时间的推移，人体免疫系统会将它们识别为外来物质，并攻击和化解它们。虽然肉毒杆菌毒素比细胞中大多数蛋白质的寿命更长（最长可达3个月，而通常蛋白质的生命周期为数小时或数天），但研究小组进化出的蛋白质最终可能会缩短寿命，从而降低其有效性。

不过，由于免疫系统需要时间来识别外来物质，蛋白酶可以有效地进行临时处理。而且，为了避开免疫反应，研究小组还希望进化出其他种类的哺乳动物蛋白酶，因为人体不太可能攻击与自身类似的蛋白质。由于他们对肉毒杆菌毒素蛋白酶的研究非常成功，研究小组计划继续对其进行修补，这意味着他们将继续与Min Dong进行卓有成效的合作，世卫组织不仅获得了疾病控制中心（CDC）对肉毒杆菌毒素的必要许可，而且还对蛋白酶的潜在医疗应用和靶点提供了批判性的观点。

“我们仍在努力了解该系统的局限性，但在理想的世界中，”布鲁姆说，“我们可以考虑使用这些理论上，毒素可以切割任何感兴趣的蛋白质。“他们只需要选择下一个要攻击的蛋白质